摘要:強直性脊柱炎（ＡＳ）是一種以中軸骨關節炎癥和肌腱附著點炎癥為主要特點的慢性炎癥性疾病。其發病機制不詳，目前臨床上對ＡＳ的治療僅能夠改善癥狀，作用十分有限。ＡＳ屬于免疫系統疾病，有較高概率的遺傳傾向，且存在諸多并發癥，嚴重影響患者的生命質量，因此，深入研究ＡＳ的發生機制并尋找有效的治療方法顯得尤為重要。近年來，科研、臨床工作者對ＡＳ的發病機制、治療方法等取得了一些研究進展。本文將目前對強直性脊柱炎的中西醫研究作一綜述。
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關鍵詞:強直性脊柱炎；發病機制；治療；現代醫學；中醫；生物制劑；綜述
強直性脊柱炎（ＡｎｋｙｌｏｓｉｎｇＳｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，ＡＳ）是一種慢性免疫介導的炎癥性疾病，也稱為脊柱性關節炎或血清陰性脊柱關節病［１］。發病人群以２０～３０歲的青壯年為主［２］，其臨床表現包括腰背疼痛、晨僵、進行性骨性強直等，其晚期癥狀可發展為脊柱強直、畸形或者終身殘疾，嚴重影響患者的生命質量。因此，積極尋找ＡＳ的發病機制及新的治療方法，提高ＡＳ患者的生命質量，成為了ＡＳ臨床診療需要探討的重要課題。本文將近年來ＡＳ發病機制及治療的最新研究進展進行綜述，希望能夠為ＡＳ的臨床診治提供新思路。
１ＡＳ的發病機制
１.１中醫學對ＡＳ病因病機的認識
古代醫家并未提出ＡＳ這一病名，而是根據大致的臨床表現將其歸屬于“大僂”“痹”“腰痛”等范疇，將所有的骨關節疼痛歸納到了一起，這可能包括了各類骨關節疾病，如骨性關節炎、類風濕性關節炎、ＡＳ等。現代醫家應用相關診療設備，對ＡＳ有明確的診斷，并對其發病過程有新的認識。現代醫家焦樹德教授于１９８１年正式提出“痹理論”，認為此類痹癥比一般的風寒濕痹更為復雜。路志正教授于１９８９年出版了《痹癥論治學》，書中將ＡＳ稱為“龜背風”。１９９４年，閻小萍教授正式提出ＡＳ主要是因腎督陽氣不足，外邪侵襲腎督而發病，將其歸為“痹”腎虛督寒證中［３］。２００４年，焦樹德教授明確把ＡＳ稱為“大僂”，認為其病機是腎陽虛為本、外邪侵襲為標，并將該病分為腎虛寒盛證、腎虛標熱輕證、腎虛標熱重證、腎虛督寒證４種證型［４］。２００９年，魯賢昌教授將ＡＳ的病因病機歸納為正氣不足，風、寒、濕等外邪侵襲人體而發病，認為本病有風、寒、濕、疲、虛５個特點，而久病必虛，久病必傷腎［５］。“痹”“龜背風”“大僂”都是ＡＳ的中晚期表現，隨著社會的進步和科技的發展，中醫學對于ＡＳ病因病機的認識逐步加深。ＡＳ的病程長，遷延難愈，但隨著對ＡＳ的不斷認識，現代醫學對ＡＳ的診斷可以提升至早期，甚至超早期。２０１６年，李堪印教授根據ＡＳ不同的發病時期，將其分為陰虛與陽虛型，陰虛型為發病早期或超早期，患者免疫功能亢進，由于陰液虧損，不能制陽引起一系列病理變化及證候；陽虛為發病中期或中晚期，患者免疫功能低下，因陽氣不足而發病［６］。李堪印教授針對不同發病階段的ＡＳ患者進行治療。綜上所述，傳統中醫認為ＡＳ的發病之本在于腎或與腎有關，其根本在于腎氣不足，正氣受損，外邪侵襲人體而發病。隨著社會的進步及科技的發展，現代醫學對ＡＳ病因病機的認識越來越多，對于本病的診斷提前，治療也不是單純地從腎論治。
１.２現代醫學對ＡＳ發病機制的認識
ＡＳ是以中軸骨關節炎癥和肌腱附著點炎為主要特點的慢性炎癥性疾病，其主要病理學特征包括肌腱和韌帶附著在骨（腱）上的炎癥［７］。其發病機制目前尚不清楚，但有研究表明ＡＳ的發病存在腸骨通路，白細胞介素（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）１７、ＩＬ２３被認為與其炎癥有關［８］。臨床研究表明，５％～１０％的ＡＳ患者被臨床診斷為炎癥性腸病（ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ），７０％以上的ＡＳ患者有亞臨床腸炎［９］，說明ＡＳ的發生與腸道系統關系密切。ＤｅＬａｙ等［８］采用ＨＬＡ（人白細胞抗原）Ｂ２７轉基因大鼠研究ＡＳ與腸道菌群的關系發現，與野生型大鼠比較，ＨＬＡＢ２７轉基因大鼠的腸道微生物區系發生了改變，ＩＬ１７和ＩＬ２３在結腸組織中的表達增加，在小鼠中也是如此。那么為什么會出現這種變化呢？Ｍｉｅｌａｎｔｓ等［９］進一步研究發現α防御素通過調節腸道微生物區系中的共生成分，導致ＩＬ１７固有層Ｔ淋巴細胞的數量減少，而微生物區系可能影響ＩＬ１７的產生淋巴細胞活化。Ｔｓｅｎｇ等［１０］采用蛋白聚糖誘發ＡＳ（ＰｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｉｎｄｕｃｅｄＳｐｏｎｄｙｌｉｔｉ，ＰＧＩＳｐ）小鼠模型的研究結果發現，ＩＬ２３誘發的炎癥反應是ＡＳ骨再生的重要原因，此外還發現炎癥導致椎間盤破壞，并為軸性疾病的進展提供前提條件。綜上所述，ＩＬ２３／ＩＬ１７與ＡＳ的發病關系密切，深入研究ＩＬ２３／ＩＬ１７通路可能為ＡＳ患者的臨床治療及藥物選擇提供新思路。
２ＡＳ的治療
２.１ＡＳ的中醫治療
現代名老中醫對于ＡＳ都有獨到的經驗，有分期治療者，有強調辨證論治分型治療者，有針藥結合治療等。現將現代名老醫家及相關醫家對此病的治療作一綜述。２.１.１分期治療馮興華教授認為本病的病機特點為本虛標實，將ＡＳ分為活動期和穩定期，活動期祛邪為主，清利濕熱，方用四妙丸加減；穩定期扶正為主，補腎活血，方用青娥丸加減［１１］。李堪印教授針對不同發病階段的ＡＳ患者來進行治療，認為該病早期為“筋痹”，病位在肝，本階段多用芍藥甘草湯來進行治療，以養陰柔肝，緩急止痛，并在此方的基礎上加用活血行氣的藥物，如川牛膝、赤芍、延胡索以增強活血通脈的作用；中期為“骨痹”，病位在肝腎，此階段多用活血化瘀的藥物配合蟲類藥來進行治療，以活血通絡止痛；后期為“骨痿”，病位在腎，對于此階段的ＡＳ患者，在中期的基礎上多配伍補益正氣的藥物來治療，如黃芪、龜甲膠、鹿角膠等扶助正氣，調和陰陽，增強人體免疫力［１２］。２.１.２辨證分型治療有研究認為濕熱、風寒為ＡＳ的重要致病因素，故將ＡＳ分為濕熱痹阻型、寒熱錯雜型、肝腎虧虛型。濕熱痹阻型宜清熱化濕，通絡止痛；寒熱錯雜型宜寒溫并用，祛風除濕；肝腎虧虛型宜補益肝腎［１３］。何羿婷教授收集了１３９例ＡＳ的患者，將患者的不同癥狀與各類中藥進行關聯分析，將本病分為６型［１４］。１）肝血失養型：治以補益肝腎，恢復肝的疏泄和藏血功能。用藥規律為補骨脂、骨碎補、續斷、杜仲等。２）脾虛濕蘊型：治以健脾化濕，利水滲濕。用藥規律為白術、黃芪、茯苓、五指毛桃等。３）濕邪痹阻型：何教授根據藥物與癥狀的關聯結果，發現ＡＳ患者合并頸、胸、腰骶、腰背、足跟、膝關節疼痛時，多因濕邪痹阻所致，治以補氣健脾。用藥規律為黃芪、白術、蒼術、藿香等。４）痰瘀阻絡型：治以化痰祛瘀通絡。用藥規律為僵蠶、制南星、姜黃、莪術等。５）氣血虧虛型：治以補益氣血。用藥規律為黃芪、當歸、白術、雞血藤等。６）寒邪痹阻型：治以溫經養血。用藥規律為附子、干姜、雞血藤等。２.１.３針灸治療針灸療法在我國由來已久，具備臨床效果好、操作簡單、安全性高等特點，因此被廣泛用于臨床多種疾病的治療及預后康復。針灸療法在ＡＳ中的運用也十分廣泛。吳佳和梁翼［１５］在中藥治療的基礎上針刺申脈、照海二穴治療，在治療結束后進行隨訪，發現針刺觀察組隨訪結果優于單純西藥對照組。朱巍［１６］治療ＡＳ的方案也為針刺配合中藥內服，針刺穴位選取陽陵泉、照海、阿是穴等，均能夠明顯改善預后，療效可觀。此外，銀質針導熱療法可以松解患者局部的肌肉痙攣，增強局部組織的血流量，從而減輕病變組織的炎癥細胞浸潤，在治療本病上療效確切［１７］。隔姜火龍灸在治療ＡＳ中最具代表性，火龍灸源于《黃帝內經》，經過我國眾多醫家的探索改良，最終孕育而成。火龍灸沿著督脈的方向走行，溫補整條經脈的陽氣，在患者腰背部形似一條火龍，故名為火龍灸。顧敏潔［１８］采用火龍灸治療ＡＳ患者，發現經火龍灸治療的患者，癥狀明顯減輕，腰椎活動度顯著增強。陳少敬等［１９］采用柳氮磺吡啶配合非甾體抗炎藥（ＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）聯合隔姜火龍灸治療ＡＳ患者，發現患者疼痛明顯減輕，關節活動范圍增大，癥狀較治療前有顯著改善。綜上所述，中醫治療ＡＳ有獨特的療效，現代醫家們對于ＡＳ的治療，有強調分期治療者，有強調辨證論治分型治療，有針灸治療者。在上述的治療方案中，皆不是單純地從腎論治。但目前國內尚缺乏統一的ＡＳ中醫分型，分期標準等，給中醫治療本病的進一步發展帶來了一些困難，阻礙了中醫治法大范圍的推廣和應用。
２.２現代醫學對于ＡＳ的治療
ＡＳ的治療是現代醫學的一大難題，由于其發病機制不清［２０］，治療方案僅停留在控制癥狀并改善病情，目前臨床上常用的治療方法包括藥物治療、手術治療等，而藥物治療的運用最為廣泛，將傳統的改變病情抗風濕藥物（ＤｉｓｅａｓｅＭｏｄｉｆｙｉｎｇＡｎｔｉＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｒｕｇｓ，ＤＭＡＲＤｓ）與ＮＳＡＩＤｓ聯合應用，延緩ＡＳ患者的病情進展。但這２種藥物長期使用會影響患者的肝腎及胃腸功能，不宜長期服用。因此，尋找ＡＳ的最優治療方案成為了臨床醫師密切關注的問題。在諸多的研究成果中，腫瘤壞死因子α（ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒα，ＴＮＦα）抑制劑，ＩＬ１７拮抗劑蘇金單抗，以及ＩＬ１２／２３拮抗劑優特克單抗在治療ＡＳ中呈現出一定優勢，優于傳統的治療方案，為ＡＳ的治療提供了新的選擇。２.２.１ＴＮＦ抑制劑ＡＳ發病機制的研究存在多種學說［２０２１］，其中炎癥學說的研究最為廣泛，臨床醫師在大量的臨床研究中發現，在ＡＳ患者發病早期，骶髂關節會出現大量的單核細胞炎癥細胞浸潤，血清中ＴＮＦα的ｍＲＮＡ表達顯著升高，而ＴＮＦα抑制劑能抑制ＡＳ患者血清中ＴＮＦα的高表達，減輕骶髂關節的炎癥細胞浸潤，改善了ＡＳ患者的癥狀［２２２３］。此外，隨著對ＴＮＦα抑制劑認識的不斷深入，在ＤＭＡＲＤｓ與ＮＳＡＩＤｓ治療ＡＳ效果欠佳時，ＴＮＦα抑制劑作為首選藥物應用于急性活動期ＡＳ的臨床治療［２４２５］。雖然ＴＮＦα抑制劑治療ＡＳ的臨床應用十分廣泛，但近期的臨床研究表明，ＴＮＦα抑制劑在２年的時間里無法阻止ＡＳ患者發病的影像學進展［２４２５］。此外還有證據表明，部分患者在接受ＴＮＦα抑制劑治療后，出現了嚴重的不良反應，這些不良反應需要得到醫師和患者的高度關注，如感染、惡性腫瘤、血液系統疾病、神經系統疾病及充血性心力衰竭等［２６］。２.２.２蘇金單抗ＩＬ１７Ａ是ＩＬ１７家族成員，屬于促炎癥介質，主要由ＣＤ４＋輔助性Ｔ細胞（Ｔｈ１７）產生。Ｐａｔｅｌ等［２７］臨床研究表明，ＡＳ患者血清中ＩＬ１７的表達顯著升高，學者們進一步探討ＩＬ１７在ＡＳ發病中的作用，發現抑制ＩＬ１７的分泌能夠減輕ＡＳ患者的臨床癥狀，延緩病情進展。因此，ＩＬ１７抑制劑可能成為ＡＳ治療的潛在靶點。蘇金單抗是免疫球蛋白ＩｇＧ亞型的單克隆抗體，它選擇性地與ＩＬ１７Ａ結合，抑制其與ＩＬ１７受體的相互作用，從而抑制促炎癥介質和趨化因子的釋放，其作為ＩＬ１７抑制劑，已被用于臨床ＡＳ患者的治療［２７２８］。Ｂａｒａｌｉａｋｏｓ等［２９］的臨床研究中，選取３０例符合１９８４年紐約標準的ＡＳ患者進行研究，并隨機分為對照組和觀察組，觀察組患者接受蘇金單抗２０ｍｇ／ｋｇ治療，對照組接受同等劑量的安慰劑治療，并且每隔３周靜脈注射１次，持續２８周，發現觀察組ＡＳ患者注射２次蘇金單抗治療后，ＭＲＩ所觀察到的脊柱炎癥明顯減輕。為了評估蘇金單抗的長期影響，Ｂａｅｔｏｎ等［３０］進行了大樣本臨床研究，將ＡＳ患者隨機分為蘇金單抗觀察組和安慰劑組，蘇金單抗組于０、２和４周３個時間點接受１０ｍｇ／ｋｇ劑量的蘇金單抗靜脈輸注。隨后從第８周開始每４周皮下注射蘇金單抗１５０ｍｇ（７５ｍｇ），共持續１６周。而安慰劑組始終保持與蘇金單抗組同等劑量進行對照。在第１６周時，接受７５ｍｇ蘇金單抗組患者的ＡＳＡＳ２０、ＡＳＡＳ４０的應答率明顯高于接受安慰劑組的患者。而在治療結束后，ＡＳ患者的影像學指標與血清學指標明顯減輕。第２個Ⅲ期臨床試驗隨即開展［３１］。第２個Ⅲ期臨床試驗長達５年，從完成試驗的２１９例患者中進行隨機分組。在長達５年的研究期間，ＡＳ患者對蘇金單抗的耐受性良好，無明顯不良反應。由此可見，蘇金單抗在對ＡＳ治療的長期使用中具有良好的效果，值得推廣。２.２.３優特克單抗優特克單抗是一種完全人源化的抗ＩＬ１２／２３ｐ４０亞基的單克隆抗體，ＩＬ２３是ＩＬ１２細胞因子家族的新成員，與ＩＬ１２有一個共同的Ｐ４０亞單位，并能夠促進Ｔｈ１７等炎癥介質的分泌，而Ｔｈ１７的分化和活化會導致免疫激活和慢性炎癥的發生［３２］。有學者研究發現，ＡＳ患者體內的ＩＬ２３水平與外周血單核細胞中的Ｔｈ１７數量正相關［３３］，提示ＩＬ２３／Ｔｈ１７免疫軸可能代表了ＡＳ的一個很重要的治療靶點。優特克單抗可以高度親和ＩＬ１２和ＩＬ２３的Ｐ４０亞單位，有效地降低ＡＳ患者的ＩＬ１２和ＩＬ２３水平，減少Ｔｈ１７等炎癥介質的分泌，進而降低Ｔｈ１７介導炎癥反應的能力，從而達到治療的作用。Ｐｏｄｄｕｂｎｙｙ等［３４］將２０例活動期ＡＳ患者在第４周、第１６周皮下注射優特克單抗９０ｍｇ。第１６周后，患者繼續進行１２周的隨訪，直到第２８周。在第２４周時，６５％的ＡＳ患者達到了ＡＳＡＳ４０的應答率，７５％的患者達到了ＡＳＡＳ２０的應答率。在治療期間，患者血清Ｃ反應蛋白水平和ＭＲＩ所檢測到的骶髂關節炎癥都明顯改善，ＮＳＡＩＤｓ的攝入量也顯著減少。Ｋａｖａｎａｕｇｈ等［３５］臨床研究表明：優特克單抗組相比于安慰劑組的Ｂａｔｈ強直性脊柱炎病情活動指數評分高達５倍（Ｐ＜０００１），提示優特克單抗能夠有效地治療ＡＳ，使病情緩解進入穩定期。優特克單抗是一種新型生物制劑，能夠有效降低ＡＳ患者臨床癥狀及生物學、影像學炎癥指標，而且耐受性較強，因此極有可能成為下一種廣泛應用于ＡＳ治療的生物制劑，但還需要大量的研究來肯定其作用。
３討論
ＡＳ作為一項醫學難題，其難治性已經得到了公認。該病嚴重影響患者的生命質量，并給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔。目前為止，對于活動期ＡＳ的治療，ＮＳＡＩＤｓ和ＴＮＦα抑制劑是首選藥物，但是其不良反應也不容忽視。這些藥物在大部分患者中能起到一定的作用，然而也有部分患者療效不好，預后不佳。目前研究表明優特克單抗對其他類型的自身免疫性疾病也有效，如克羅恩病等［３６］，極有可能成為下一種廣泛應用于ＡＳ治療的生物制劑，但還需要大量的研究來肯定其作用。而蘇金單抗，作為一種新型的靶向生物制劑，已經被批準用于治療對于ＮＳＡＩＤｓ等傳統藥物療效不佳的成年患者，很有可能廣泛應用于ＡＳ的臨床治療。此外，中醫對ＡＳ的認識及治療也在不斷地發展與進步，并且取得了一定的臨床效果。其不良反應小，效果佳，但是也存在一定的局限性，缺乏大量樣本的隨機對照試驗研究，使循證醫學證據相對不足，阻礙了其大范圍的推廣和應用。隨著大量相關性研究的深入，ＡＳ的治療方案能夠不斷增多，使ＡＳ的臨床治療邁入新階段。
作者:王睿堯 康武林 秦鵬俊 熊慧敏 單位:陜西中醫藥大學 陜西中醫藥大學附屬醫院 商洛市中醫院 安康學院醫學院
